Berita bahwa Hadiah Nobel untuk kategori obat atau fisiologi akan diumumkan tanggal 2 Oktober 2017, fisiko dan kimia pada 3 Oktober dan 4 Oktober, secara berurutan, menarik banyak spekulasi mengenai siapa yang akan dianugerahi kemenangan di tahun ini. Semangat mencari tahu siapa pemenangnya juga didukung oleh pengumuman yang dikeluarkan tanggal 25 September silam, mengenai hadiah uang yang dinaikkan menjadi lebih dari satu juta dollar.

Akhirnya, di tanggal 2 Oktober kemarin, pemenang Hadiah Nobel untuk kategori obat atau fisiologi pun diumumkan dan dianugerahkan kepada Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young untuk penemuan mekanisme molekular pengontrol ritme sirkadian dalam tubuh manusia.

Kerja ritme sirkadian dalam tubuh manusia

Sejak bertahun-tahun lalu, kita sudah mengetahui bahwa organisme hidup, termasuk manusia, memiliki jam internal atau jam biologis yang membantu mengantisipasi dan beradaptasi dengan ritme teratur setiap harinya. Tetapi bagaimana sebenarnya jam biologis ini bekerja?

Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young berhasil memeriksa jam biologis manusia dan mengetahui mekanisme kerjanya. Penemuan mereka menjelaskan bagaimana tumbuhan, hewan dan manusia beradaptasi dengan ritme biologis mereka sehingga bisa mengikuti perubahan di bumi.

Dengan menggunakan lalat buah sebagai organisme model, pemenang Hadiah Nobel ini mengisolasi gen yang mengontrol ritme biologis harian. Mereka menunjukkan bahwa gen ini mengkode sebuah protein yang akan terakumulasi dalam sel di malam hari, dan kemudain didegradasi di siang hari.

Kemudian, mereka juga mengidentifikasi komponen protein tambahan dari mesin ini, menunjukkan mekanisme kerja jam dalam sel. Dengan demikian, sekarang kita bisa mengetahui bahwa jam biologis berfungsi dengan prinsip yang sama dalam sel organisme multisel lain, termasuk manusia.

Dengan presisi tinggi, jam ini beradaptasi dengan fisiologi manusia terhadap berbagai fase berbeda setiap harinya. Jam ini meregulasi fungsi penting seperti kepribadian, kadar hormon, tidur, suhu dan metabolisme tubuh. Kehidupan kita terpengaruh saat ada kesalahan sementara antara lingkungan eksternal dan jam biologis internal, misalnya saat kita berwisata ke negara dengan zona waktu berbeda dan mengalami "jet lag". Peneliti juga menemukan indikasi kesalahan struktur kronik antara gaya hidup dan ritme yang didikte oleh penjaga waktu dalam tubuh – kemudian menyebabkan peningkatan risiko menderita berbagai jenis penyakit.

Identifikasi gen pengatur jam biologis

Di tahun 1970an, Seymour Benzer dan mahasiswanya, Ronald Konopka, bertanya-tanya apakah mungkin mengidentifikasi gen yang mengontrol ritme sirkadian lalat buah. Mereka menunjukkan bahwa mutasi pada gen (yang tidak diketahui) mengganggu jam biologis lalat. Mereka menamakan gen ini period. Tetapi bagaimana gen ini memengaruhi ritme sirkardian?

Pemenang Hadiah Nobel tahun ini, yang juga mempelajari lalat buah, berhasil menemukan bagaimana sebenarnya jam ini bekerja. Di tahun 1984, Jeffrey Hall dan Michael Rosbash, bekerja sama dengan Universitas Brandeis di Boston, dan Michael Young di Universitas Rockefeller di New York, berhasil mengisolasi gen period. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash kemudian lanjut menemukan bahwa PER, protein yang dikode oleh period, akan diakumulasi di malam hari dan terdegradasi di siang hari. Dengan demikian, kadar protein PER akan mengalami kenaikan dan penurunan dalam siklus 24 jam.

Regulasi-sendiri mekanisme kerja jam biologis

Tujuan selanjutnya adalah untuk mengetahui bagaimana naik-turunnya sirkadian bisa dihasikan dan dipertahankan. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash membangun hipotesis bahwa protein PER memblok aktivitas gen period. Alasannya adalah dengan menghambat siklus umpan baik, protein PER bisa mencegah sintesisnya sendiri dan dengan demikian meregulasi kadarnya sendiri secara kontinyu, siklus ritme.

Ilustrasi regulasi umpan balik dari gen period (Sumber: www.nobelprize.org)
Ilustrasi regulasi umpan balik dari gen period (Sumber: www.nobelprize.org)


Model yang ditunjukkan ini sangat menarik, tetapi masih ada beberapa bagian yang belum terjawab. Untuk memblok aktivitas gen period, protein PER, yang diproduksi dalam sitoplasma, harus mencapai nukleus sel, dimana terdapat materi genetik. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash menunjukkan bahwa protein PER terkumpul dalam nukleus di malam hari, tetapi bagaimana protein ini bisa mencapai daerah tersebut?

Di tahun 1994, Michael Young menemukan gen jam biologis kedua, timeless, pengkode protein TIM yang dibutuhkan untuk ritme sirkadian normal. Dengan sangat elegan, ia menunjukkan bahwa TIM terikat ke PER, dan dua protein ini bisa memasuki nukleus sel dimana mereka memblok aktivitas gen period untuk menghentikan pola umpan baik.

Ilustrasi komponen molekular jam sirkadian (Sumber: www.nobelprize.org).
Ilustrasi komponen molekular jam sirkadian (Sumber: www.nobelprize.org).


Mekanisme umpan balik ini menjelaskan bagaimana natik-turunnya kadar protein selular terjadi, tetapi masih ada pertanyaan lain yang muncul. Apa yang mengontrol frekuensi naik-turunnya kadar?

Untuk itu dijelaskan bahwa, Michael Young berhasil mengidentifikasi gen lain, doubletime, mengkode protein DBT yang menunda akumulasi protein PER. Dengan demikian, hasil ini menunjukkan bagaimana naik-turunnya kadar protein bisa diatur untuk mengikuti siklus 24-jam.

Menjaga waktu dalam fisiologi manusia

Jam biologis meliputi banyak aspek fisiologis kompleks. Sekarang kita sudah mengetahui bahwa semua organisme multiselular, termasuk manusia, menggunakan mekanisme serupa untuk mengontrol ritme sirkadian. Proporsi besar gen manusia diregulasi oleh jam biologis dan, hasilnya, ritme sirkadian yang dikalibrasi dengan sangat baik berhasil beradaptasi dengan fisiologi tubuh mengikuti fase berbeda keseharian manusia. Dengan penemuan ini, pengetahuan mengenai sistem biologis sirkadian pun bertambah dan menciptakan ranah penelitian yang sangat dinamis, mengingat pengaruhnya ke kesehatan dan kehidupan manusia. MIMS

Antisipasi dan adaptasi jam sirkadian (Sumber: www.nobelprize.org)
Antisipasi dan adaptasi jam sirkadian (Sumber: www.nobelprize.org)


Bacaan lain:
Perlukah tenaga kesehatan menerima hadiah dari pasien?
3 penemuan baru untuk terapi diabetes
Tragedi kesehatan karena hidup sendirian – dan efeknya di dunia

Sumber:
https://today.mims.com/nobel-prize-awards-2017-potential-winners-likely-to-walk-away-victorious-with-accolade
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/about/prize_announcements/index.html
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html