Di tahun 1993, seorang dokter neurologi Warren Strittmatter menjadi pembicaraan hangat dalam dunia medis karena berhasil menemukan apolipoprotein E-4 (ApoE-4). Ini merupakan gen pertama yang banyak dihubungkan dengan peningkatan risiko onset tertunda penyakit Alzheimer (AD). Sekarang, lebih dari 20 lokus gen yang berhubungan dengan AD berhasil ditemukan. Dalam artikel ini, kami mempelajari fungsi dan peran penting salah satu dari 20 gen tersebut, TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2).

Mutasi TREM2 mungkin merupakan efek proteksi dan destruksi pada patologi AD, sebut penelitian

TREM2 memiliki peran yang rumit dalam sistem imun. Ini merupakan reseptor yang banyak ditemukan pada mikroglia, makrofag otak. Dalam kondisi normal, TREM2 memainkan peran penting dalam menjaga homeostasis sistem imun dalam sistem saraf pusat. Sebagaimana yang akan kami diskusikan, penemuan mutasi TREM2 menimbulkan suatu kepercayaan pada peran neuroinflamasi pada AD.

Ada dua hal penting dalam patologi AD – plak amyloid beta dan neurofibrin kusut dengan protein tau. Mutasi menyebabkan hilangnya fungsi gen TREM2 dan memicu semakin memburuknya kerusakan dari toksisitas plak amyloid beta. Plak amyloid-beta dianggap merupakan respon inflamasi dalam otak. TREM2 mengadakan kompensasi dengan menyebabkan aktivasi mikroglial yang fungsinya adalah untuk mengatasi pembentukan plak.

Karena fungsi TREM2 sudah diketahui sebelumnya, maka penelitian terbaru yang menunjukkan kehilangan gen ini menghasilkan efek berkebalikan saat hanya terdapat protein tau saja membuat banyak orang terkejut. Sekelompok peneliti dari Fakultas Kedokteran Washington membandingkan efek TREM2 +/+ (TREM2 berfungsi normal) dan TREM2 -/- (kehilangan fungsi) pada tikus yang dimodifikasi secara genetik untuk menunjukkan patologi tau saja dalam otak.

Setelah sembilan bulan, tikus TREM2 +/+ menunjukkan atrofi lebih banyak dalam otak dibandingkan dengan tikus TREM2 -/-. Tikus TREM2 -/- juga memiliki lebih banyak mikroglia diam. Tidak seperti kasus plak amyloid-beta, tampaknya respon imun yang tidak aktif penting untuk menyelamatkan neuron saat terdapat protein tau.

Immune cells are more activated (red) in the brains of mice with the gene TREM2 (left) than in those without the gene (right). A new study shows that having a working copy of the gene TREM2 can reduce risk of Alzheimer’s disease under certain conditions but worsen disease in others. Photo credit: David Holtzman Lab/Washington University School of Medicine
Immune cells are more activated (red) in the brains of mice with the gene TREM2 (left) than in those without the gene (right). A new study shows that having a working copy of the gene TREM2 can reduce risk of Alzheimer’s disease under certain conditions but worsen disease in others. Photo credit: David Holtzman Lab/Washington University School of Medicine


Inflamasi: Pedang bermata dua pada AD

Hasil ini menunjukkan dua peran inflamasi pada AD. "Kerusakan ini tidak ada hubungannya dengan agregasi tau, tetapi dengan respon sistem imun terhadap agregasi," ungkap Cheryl Leyns, penulis utama laporan penelitian.

Hal yang perlu dicatat adalah fakta bahwa penelitian ini hanya menguji efek mutasi TREM2 pada protein tau. Pada AD sebenarnya, plak amyloid dan protein tau bisa ditemukan secara bersamaan. Selain itu, kedua jenis patologis ini muncul pada tingkat keparahan penyakit yang berbeda.

Plak amyloid menutupi dirinya pada AD tahap awal. Inilah saat sistem imun memainkan peran penting. Namun, respon imun berlebih dalam jangka panjang malah bisa merusak, saat protein tau mulai muncul.

"Mungkin inilah mengapa saat Anda memiliki lebih sedikit fungsi TREM2, Anda berisiko tinggi menderita penyakit Alzheimer. Lebih sedikitnya fungsi TREM2 mengeksaserbasi cedera yang berhubungan dengan amyloid. Tetapi saat penyakit sudah berkembang dan agregasi tau sudah mulai muncul, tapaknya mikroglia teraktivasi menjadi lebih berbahaya," tambah peneltii.

Sesuai dengan hipotesis peneliti, mungkin hilangnya fungsi gen TREM2 akan menghasilkan hilangnya efek keseluruhan, Mutasi gen TREM2 sudah banyak mendapat daya tarik karena dianggap sebagai kontributor signifikan proses penyakit. Keseluruhan sekuens genom yang dilakukan pada masyarakat Jerman, Islandia, Belanda, Norwegia dan Amerika memiliki hubungan besar antara mutasi TREM2 dan AD. Peneliti mengestimasikan bahwa penderita mutasi TREM tertentu memiliki risiko tiga kali lipat mengalami AD.

Penemuan TREM2 – potensi target terapeutik

Menargetkan TREM2 mungkin lebih rumit dari yang diperkirakan. "Ada mungkin ingin mengaktivasi mikroglia, saat orang-orang mulai mengumpulkan amyloid," ungkap penulis senior David Holtzman, MD. "Jika mereka sudah menunjukkan gejala, berarti mereka sudah dalam tahap lanjut, sehingga Anda mungkin lebih ingin menekan mikroglia."

Mekanisme patofisiologis pasti AD sudah sejak lama membingungkan para peneliti. Meskipun sudah ditunjukkan dalam beberapa jalur berbeda, namun interaksinya cukup kompleks dan belum diketahui secara pasti. Kompleksitas penyakit ini ditunjukkan dalam percobaan TREM2 – dimana satu mutasi tunggal memiliki efek berbeda pada tingkat keparahan AD.

"TREM2 tidak terlalu banyak dipahami sehingga akan menjadi terlalu awal untuk menyatakan bagaimana gen ini memainkan peran dalam menyebabkan penyakit," komentar Dr Richard Ransohoff, seorang peneliti senior di bidang neuroinflamasi. MIMS

Bacaan lain:
Konsumsi sirip ikan hiu bisa meningkatkan risiko penyakit Alzheimer
5 penemuan besar penelitian Alzheimer yang diumumkan di AAIC 2017
Evolusi mungkin bisa menghilangkan penyakit Alzheimer, catat penelitian

Sumber:
https://www.nature.com/news/alzheimer-s-disease-the-forgetting-gene-1.15342
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4317331/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24493463
http://www.pnas.org/content/early/2017/10/04/1710311114.full
https://medicine.wustl.edu/news/alzheimer-gene-poses-both-risk-and-benefits/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876682/
http://www.alzforum.org/news/research-news/enter-new-alzheimers-gene-trem2-variant-triples-risk